敗血症と凝固・DIC（10）APCの抗炎症効果
敗血症と凝固・DIC（９）活性化プロテインC（APC）と凝固・線溶・炎症より続く
敗血症と凝固・DIC（10）APCの抗炎症効果
また、壊死細胞からヒストンが遊離しますと、このヒストンが血管内皮細胞を障害しますが（好中球遊走、血管内皮の空泡化、肺胞内出血、血管内血栓を伴います）、活性化往路テインC（APC）はヒストンを分解することで、抗炎症作用を発揮するという報告もあります（抗ヒストン抗体と同様の作用）。
Xu J, Zhang X, Pelayo R, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009; 15: 1318-21.
マウス敗血症モデルを用いた検討によりますと、APCが敗血症モデルの予後を改善するには、APC-EPCR複合体がPAR-1を分解、活性化することで細胞内シグナルを起動することが不可欠と報告されています。
これを裏付ける実験結果として、抗凝固活性は正常であるもののシグナル機能の低下した変異型の遺伝子組換えAPC（E149A-APC）は敗血症モデルの予後を改善しませんでしたが、一方、シグナル機能は正常だが抗凝固能のほとんどない変異型APC（5A-APC）は敗血症モデルの予後を改善したという報告があります。
Kerschen EJ, Fernandez JA, Cooley BC, et al. Endotoxemia and sepsis mortality reduction by non-anticoagulant activated protein C. J Exp Med. 2007; 204: 2439-48.
Mosnier LO, Zampolli A, Kerschen EJ, et al. Hyperantithrombotic, noncytoprotective Glu149Ala-activated protein C mutant. Blood. 2009; 113: 5970-8.
血管内皮におけるAPC・PCR・PAR-1システムによる抗炎症効果、細胞保護効果に関する報告は多いです。
APCには、次のような報告があります。
１）炎症による血管内皮の透過性亢進を抑制する。
Xu J, Ji Y, Zhang X, et al. Endogenous activated protein C signaling is critical to protection of mice from lipopolysaccaride-induced septic shock. J Thromb Haemost. 2009; 7: 851-6.
Niessen F, Furlan-Freguia C, Fernández JA, et al. Endogenous EPCR/aPC-PAR1 signaling prevents inflammation-induced vascular leakage and lethality. Blood. 2009; 113: 2859-66.
２）APCはNO依存性ショックを軽減する。
Isobe H, Okajima K, Uchiba M, et al. Activated protein C prevents endotoxin-induced hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide. Circulation. 2001; 104: 1171-5.
３）APCは血管のバリア機能を亢進させることで腫瘍細胞の浸潤を抑制する。
Van Sluis GL, Niers TM, Esmon CT, et al. Endogenous activated protein C limits cancer cell extravasation through sphingosine-1-phosphate receptor 1-mediated vascular endothelial barrier enhancement. Blood. 2009; 114: 1968-73.
４）APCは炎症により亢進する好中球の遊走を抑制する。
Nick JA, Coldren CD, Geraci MW, et al. Recombinant human activated protein C reduces human endotoxin-induced pulmonary inflammation via inhibition of neutrophil chemotaxis. Blood. 2004; 104: 3878-85.
Andonegui G, Bonder CS, Green F, et al. Endothelium-derived Toll-like receptor-4 is the key molecule in LPS-induced neutrophil sequestration into lungs. J Clin Invest. 2003; 111:1011-20.
APCの血圧維持効果は重症敗血症患者においても報告されており、また、健常人ボランティアに対してLPSを投与した検討でも報告されています。
Monnet X, Lamia B, Anguel N, et al. Rapid and beneficial hemodynamic effects of activated protein C in septic shock patients. Intensive Care Med. 2005; 31: 1573-6.
Kalil AC, Coyle SM, Um JY, et al. Effects of drotrecogin alfa (activated) in human endotoxemia. Shock.
2004; 21: 222-9.
（続く）敗血症と凝固・DIC（11）APCの抗炎症効果と白血球 へ
投稿者：血液内科・呼吸器内科at 01:29| DIC