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溶血性貧血の治療(海外との比較):溶血性貧血(8)
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療 :溶血性貧血(7)からの続きです。
【溶血性貧血の治療:海外と日本の比較 】
温式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)に対するステロイドの初期投与量は、国内ではプレドニゾロン換算で0.5-1.0 mg/kg/日程度ですが、海外では1.0-1.5 mg/kg/日または40 mg/m2と国内より若干多い傾向にあります。
また、高用量ステロイド療法も試みられ、一定の成果が報告されています。
海外におけるステロイド減量開始の目安はHb 10 g/dLです。
冷式抗体によるAIHAの治療は保存的治療が中心であり、国内外で違いはありません。
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)に関しては、欧米ではエクリツマブが使用可能です。
また、海外では発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)に血栓症(thrombosis)を伴うことが多いため、血栓症予防・治療対策が重要視されています。
そのほか、海外では、溶血性貧血に伴う葉酸欠乏を防ぐため、葉酸の補充を勧めることが多いです。
【溶血性貧血】
1)赤血球寿命
2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
8)溶血性貧血の治療(海外との比較)
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発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療 :溶血性貧血(7)
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療 :溶血性貧血(6)からの続きです。
【発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療】
厚生労働省のガイドラインを参考に治療を計画します。溶血症状に乏しく造血不全や血栓症がない場合、通常は無治療観察でよいです。
1.溶血発作の治療
(1) 輸血:Hb 9 g/dL以上を目標に赤血球輸血を実施します。貧血の改善による全身状態の回復に加え、PNHタイプ赤血球造血が抑制され、溶血の軽減も期待できます。
なお、PNHに対する輸血には、血漿に含まれる補体や免疫グロブリンを除去するため、長年洗浄赤血球が用いられてきました。しかし、通常の赤血球濃厚液中に含まれる血漿成分はごく微量であり、実際に溶血を来す例はほとんどないことから、輸血は赤血球濃厚液でよいです。
(2) 補液・ハプトグロビン投与:血中遊離ヘモグロビン排泄・代謝促進と腎不全予防を企図して実施します。
(3) 誘因除去:誘因疾患(感染症が契機になることが多いです)を治療します。
2.溶血発作の予防
(1) 誘因回避:ビタミンCを大量に摂取しないようにします。感染症罹患を避けることは難しいですが、発症後は速やかに治療を開始するように指導しておくことも重要です(あらかじめ抗菌薬を持参させる、医療機関に早めに受診するなど)。
(2) 溶血治療:ステロイドや蛋白同化ホルモンが用いられることが多いですが、劇的な効果がみられることは少ないです。効果と毒性を考慮した上で、適応を慎重に判断します。
3.血栓予防と治療
欧米に比べ日本は血栓症の合併症は比較的少ないのですが、産褥期や外科手術を契機に発症することがあり、注意が必要です。
女性は経口避妊薬の使用を避けるべきと考えられます(経口避妊薬には血栓症の副作用が報告されているためです)。
血栓症発症時には、一般の血栓症治療と同様に、ヘパリン類治療や、必要があれば血栓溶解療法(線溶療法)を考慮します。ただし、線溶療法には脳出血などの致命的な出血を含めて副作用の問題がありますので、その適応に関しては慎重に判断する必要があります。
急性期にはヘパリン類主体の治療を行いますが、症状が改善したのちの慢性期にはワルファリン(商品名:ワーファリン)治療を行うのが一般的です。
重篤な血栓症を繰り返す症例には、骨髄移植が考慮されることもあります。
4.造血不全の治療
再生不良性貧血の治療方針に準拠して行います。
輸血のほか、シクロスポリンや抗胸腺グロブリン、造血因子、骨髄移植などの適応が考慮されます。
5.妊娠
妊娠により、血栓傾向、貧血・血小板減少の悪化が予想されますので、妊娠は推奨されません。
【発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)治療のポイント】
最近、補体による溶血反応抑制を目的として、C5に対するヒト化単クローン性抗体エクリツマブ(eculizumab)が開発されました。
第3相試験では、輸血依存状態のPNH患者97名にエクリツマブが投与され、患者の87%に奏効し、患者の半数が輸血不要となりました。国内での審査・承認が待たれるところです。
【溶血性貧血】
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2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
8)溶血性貧血の治療(海外との比較)
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自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療 :溶血性貧血(6)
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断 :溶血性貧血(5)からの続きです。
【自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療】
厚生労働省研究班の治療ガイドラインを参考に治療を計画します。温式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の第一選択治療はステロイドです。貧血が軽い場合は経過観察を続けてもよいのですが、最終的には治療が必要になることが多いです。
1.温式抗体によるAIHAの治療
1) 初期治療(寛解導入療法)
推奨用法・用量は、プレドニゾロン換算で1.0 mg/kg/日(患者の状態・年齢・合併症により0.5 mg/kg/日まで適宜減量)、連日経口4週(反応性をみて2-6週に適宜調整)。
患者の約40%は治療開始4週までに血液学的寛解となります。その後1か月かけて0.5 mg/kg/日まで漸減します。
その後2週で5 mg(5 mg製剤1錠)を目安に漸減(急性型や直接クームズ試験が早期に陰性化する場合は早めてもよい)し、10-15 mg/日の初期維持量とします。
減量中に悪化した場合(治療例の約5%)は、0.5 mg/kg/日に戻します。
2) 維持療法
網赤血球低下とクームズ試験陰性化を目安に、5 mg/日まで減量します。そのまま維持するか、2-4週間隔で漸減を試みます。漸減中に悪化した場合の増量規定はないのですが、2段階前の量に戻すことが多いと思います。
3) 2次治療
ステロイド不応またはプレドニゾロン換算で15 mg/日未満に減量できない、副作用・合併症のためステロイド継続が困難、寛解・悪化を繰り返すなどの場合、ステロイド以外の治療を考慮します(ただし保険適応は認められていません)。
2次治療には、免疫抑制薬(イムラン・エンドキサンなど)や摘脾術、輸血・血漿交換などがあります。
4) 治療抵抗例・再発例への治療
これまで、悪性リンパ腫に準じた多剤併用化学療法や大量シクロホスファミド療法、免疫グロブリン製剤、ダナゾール、シクロスポリン、胸腺摘出術、ビンカアルカロイド、ヒト化抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)、ヒト化抗CD52モノクローナル抗体(アレンツツマブ)などの有用性が報告されています。
2.冷式抗体によるAIHAの治療
寒冷凝集素症・発作性寒冷ヘモグロビン尿症に明確な治療ガイドラインはありません。
軽症の場合、寒冷暴露の予防や保温など生活習慣の工夫のみで良好な日常生活がおくれることも多いです。高度の溶血には通常ステロイド治療が行われますが、十分な効果が得られることは少ないです。
悪性リンパ腫に伴う続発性の場合は、現疾患の治療による改善が期待できます。
その他、アルキル化薬、リツキシマブ療法などが試みられています。
【自己免疫性溶血性貧血(AIHA)治療のポイント】
プレドニゾロン換算で0.5 mg/kg/日以上使用する場合には、入院治療が望まれます(特に高齢者や合併症を有する例)。
ただし、十分な臨床経験のある血液専門医であれば外来治療も可能だと思います。血液内科病棟は、血液悪性腫瘍疾患・造血不全患者で大抵満床ですので。。。
当科もそのような状況でございます。
血液内科と言いますと、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫など造血器悪性腫瘍のイメージが強いかも知れませんが(間違っている訳ではありませんが)、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、膠原病、血栓止血疾患のように、良性の血液疾患も多数扱っているのです。
血液内科という標榜ではなく、血液免疫内科と標榜している総合病院も多いです。
【溶血性貧血】
1)赤血球寿命
2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
8)溶血性貧血の治療(海外との比較)
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投稿者:血液内科・呼吸器内科at 06:33
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発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断 :溶血性貧血(5)
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断 :溶血性貧血(4)からの続きです。
【先天性溶血性貧血】
先天性溶血性貧血の中で最も多いのは球状赤血球症です。赤血球形態や家族歴、胆石・ 脾腫の存在などで診断します。
小球性の溶血性貧血がみられた場合には、サラセミアを第一に疑います。
サラセミアを除きますと溶血性貧血は通常正球性貧血になりますが、網赤血球の著増により軽度の大球性貧血を呈することがありますので注意が必要です。
大球性貧血に溶血性貧血がみられれば、巨赤芽球性貧血(ビタミンB12・葉酸欠乏)や骨髄異形成症候群(MDS)の除外が必要になります。
【発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)】
PNHの診断は、以下の診断基準を用います。下記のうち、フローサイトメトリー法でPNHタイプ血球を検出することが特に重要です。
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断基準(平成16年厚生労働省研究班)
1. 臨床所見として、貧血、黄疸のほかヘモグロビン尿(淡赤色尿から暗褐色尿)を認める。ときに静脈血栓、出血傾向、易感染性を認める。先行発症はないが、青壮年を中心に広い年齢層で発症する。
2. 以下の検査所見がしばしばみられる。
1) 貧血および白血球、血小板の減少
2) 血清間接ビリルビン値上昇、LDH上昇、ハプトグロビン値低下
3) 尿上清のヘモグロビン陽性、尿沈渣のヘモジデリン陽性
4) 好中球アルカリホスファターゼ(NAP)スコア低下、赤血球アセチルコリンエステラーゼ 低下
5) 骨髄赤芽球増加(骨髄は過形成が多いが低形成もある)
6) Ham(酸性化血清溶血)試験陽性または砂糖水試験陽性
3. 以下の検査所見によって診断を確実なものとする。
1) グリコシルホスファチヂルイノシトール(GPI)アンカー型膜蛋白の欠損血球(PNHタイプ血球)の検出と定量
2) 骨髄穿刺、骨髄生検、染色体検査等による他の骨髄不全疾患の判定
4. 以下によって病型分類を行う。
1) 臨床的PNH(溶血所見がみられる)
・古典的PNH
・骨髄不全型PNH
2) PNHタイプ血球陽性の骨髄不全症(溶血所見は明らかでない)
・PNHタイプ血球陽性の再生不良性貧血
・PNHタイプ血球陽性の骨髄異形成症候群
・PNHタイプ血球陽性の骨髄線維症、など
5. 参考
1) PNHは溶血性貧血と骨髄不全症の側面を併せ持つ造血幹細胞異常による疾患である。
2) PNHタイプ血球の検出と定量には、抗CD55および抗CD59モノクローナル抗体を用いたフローサイトメトリー法を用いる。
3) PNHタイプ赤血球が1-10%であれば、溶血所見を認めることが多い。PNHタイプ好中球比率はしばしばPNHタイプ赤血球のそれより高値を示す。
4) 溶血所見として、網赤血球増加、血清LDH上昇、間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下が参考になる。
5) 骨髄不全型PNHは、再生不良性貧血-PNH症候群によって代表される。
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)・発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)・先天性溶血性貧血が否定されれば、稀な溶血性貧血ということになります。ただし、先天性溶血性貧血を完全に否定することは難しいです。
最終的に専門医療機関での遺伝子診断が必要になることもあります。その際は、患者の有益性も含め十分に吟味する必要があります。
【その他の溶血性貧血】
心臓弁膜疾患(特に人工弁置換術後)や大動脈狭窄症、微小血管障害(血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、癌の全身転移、血管炎症候群、悪性高血圧、行軍ヘモグロビン尿症など)がありますと、機械的刺激により赤血球が壊れ、血管内溶血を来すことがあります(赤血球破砕症候群)。
末梢血塗抹標本上破砕赤血球の増加がないか調べるとともに、必要に応じ全身検索を進めることになります。
【溶血性貧血】
1)赤血球寿命
2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
8)溶血性貧血の治療(海外との比較)
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自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断 :溶血性貧血(4)
溶血性貧血の病型分類 :溶血性貧血(3)からの続きです。
【自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断】
まず行う検査
1) クームズ試験
2) 赤血球形態観察
3) (必要に応じて)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)タイプ血球検査:フローサイトメトリー法を用いたGPIアンカー型膜蛋白欠損血球の検出
直接クームズ試験陽性ですと、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の可能性が高いですので、さらに以下の表のごとく確定診断へと進めます。
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)診断基準(平成16年厚生労働省研究班)
1. 溶血性貧血の診断基準を満たす。
2. 広スペクトル抗血清による直接クームズ試験が陽性である。
3. 同種免疫性溶血性貧血(不適合輸血、新生児溶血性疾患)および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。
4. 1-3によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式(37℃)の1)と、冷式(4℃)の2)および3)に区分する。
1) 温式自己免疫性溶血性貧血
臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームズ試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または抗スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は2)、3)の除外によってもよい。
2) 寒冷凝集素症
血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷暴露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームズ試験では補体成分が検出される。
3) 発作性寒冷ヘモグロビン尿症
ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素(Donath-Landsteiner抗体)が検出される。
5. 以下によって経過分類と病因分類を行う。
1) 急性:推定発病または診断から6か月までに治癒する。
2) 慢性:推定発病または診断から6か月以上遷延する。
3) 特発性:基礎疾患を認めない。
4) 続発性:先行または随伴する基礎疾患を認める。
6. 参考
1) 診断には赤血球の形態所見(球状赤血球、赤血球凝集)も参考になる。
2) 温式AIHAでは、常用法による直接クームズ試験が陰性のことがある(クームズ陰性AIHA)。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。
3) 特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病(ITP)が合併することがある(Evans症候群)。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。
4) 寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある(低力価寒冷凝集素症)。
5) 自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。
6) 基礎疾患には自己免疫性疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症(マイコプラズマ、ウイルス)などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕在化することがある。
7) 薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームズ試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。
この場合、薬剤性免疫性溶血性貧血を除外しておくことが大切です。
特に、βラクタム環を有する抗菌薬使用後の直接クームズ試験陽性溶血性貧血が有名です。輸血検査技師がクームズ試験陽性を来しやすい薬剤リストを作成していることがありますので、問い合せてもよいと思います。
なお、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の1〜4%は直接クームズ試験陰性です。
以下の場合には、クームズ陰性の自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を疑います。
1) 溶血所見がある。
2) PNH・先天性溶血性貧血が否定的である。
3) 球状赤血球・赤血球凝集など自己免疫性溶血性貧血(AIHA)に矛盾しない赤血球形態所見がある。
4) (偶然の)副腎ステロイド使用に反応する。
なお、クームズ陰性自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断には、赤血球結合IgG定量検査が有用です(自治医科大学地域医療学センター地域医療学部門などへ相談されると良いと思います)。
自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断を確定させると同時に、続発性の自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を除外する必要があります。
特に、全身性エリテマトーデス・リンパ増殖性疾患は常に念頭に置く必要があります。必要に応じて、骨髄異形成症候群・悪性腫瘍・妊娠・後天性免疫不全症候群の除外も考慮します。
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5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
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溶血性貧血の病型分類 :溶血性貧血(3)
溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班):溶血性貧血(2)からの続きです。
【溶血性貧血の病型分類 】
溶血性貧血の治療方針を決定するためには、溶血性貧血の病型分類を行う必要があります。
さて、溶血性貧血の分類は以下の通りです。
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
溶血性貧血の分類と頻度
1 . 後天性溶血性貧血
1) 免疫性溶血
・ 温式抗体による自己免疫性溶血性貧血 (47%)
・ 冷式抗体による自己免疫性溶血性貧血 (5%)
a) 寒冷凝集素症 (4%)
b) 発作性寒冷ヘモグロビン尿症 (1%)
・ 不適合輸血
・ 新生児溶血性疾患
・ 薬剤
2) 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH) (25%)
3) そのほか:外傷・微小血管障害、破砕赤血球症、感染、化学薬品・薬剤・毒、熱傷、低 リン血症、スプール細胞貧血、脾機能亢進症 など
2. 先天性溶血性貧血 (17%)
1) 赤血球膜異常
2) 赤血球酵素異常
3) ヘモグロビン異常
4) ポルフィリン症
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
診断と病型分類のポイントは以下の通りです。
溶血性貧血の約50%は温式抗体によるAIHAです。
発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)と先天性溶血性貧血を加えると、全体の約90%になります。
したがって、溶血性貧血が疑われれば、まずこの3疾患を念頭に置いて病型診断を進めると良いです。
さて、具体的にはどのように検査を進めれば良いのでしょうか。。。(続く)
【溶血性貧血】
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3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
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溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班):溶血性貧血(2)
赤血球寿命:溶血性貧血(1)からの続きです。
【溶血性貧血の診断 】
溶血性貧血の診断は、厚労省特定疾患 特発性造血障害に関する調査研究班(小峰光博班) が作成した診断基準に基づいて行うのが良いでしょう(以下の通りです)。
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
溶血性貧血の診断基準(厚労省研究班:平成16年)
1. 臨床所見として、通常貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。
2. 以下の検査所見がみられる。
1) ヘモグロビン濃度低下
2) 網赤血球増加
3) 血清間接ビリルビン上昇
4) 尿中・便中ウロビリン体増加
5) 血清ハプトグロビン値低下
6) 骨髄赤芽球増加
3. 貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患(巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など)を除外する。
4. 1および2により溶血性貧血を疑い、3により他疾患を除外し、診断の確実性を増す。
しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査により病型を確定する。
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------
上記の診断基準にある便中ウリビリン体検査は省略されることが多いです。
診断基準以外では、LDH上昇(1-2型優位)も有用な所見です。
診断基準上は骨髄検査が必須ですが、1)貧血以外に血球数の異常がなく、2)末梢血中に幼若顆粒球・赤芽球がみられないなど血液悪性疾患を支持する徴候がない、3)骨髄検査を安 全に実施できる医師がいない、4)クームズ試験陽性など、条件によっては骨髄検査を留保 する場合もありえます。
なお、フェロキネティクスや赤血球寿命測定は不要です(むしろ 実施可能な施設は少ないです)。
【溶血性貧血】
1)赤血球寿命
2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
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5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
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赤血球寿命:溶血性貧血(1)
【溶血性貧血】hemolytic anemia
溶血性貧血とは赤血球(RBC)の破壊亢進により起こる貧血です。
ただし、赤血球の破壊速度が正常の6〜8倍、つまり通常の赤血球寿命120日が短縮しても赤血球寿命が20〜15日までにとどまりますと、骨髄の赤血球造血亢進で代償されるために貧血にはなりません。
換言しますと、これ以上の速度で赤血球の破壊を生じますと、貧血をきたします。
赤血球膜の先天性異常など生来溶血が続きましても、成人になるまで貧血にならないことがあるのはこのためなのです。
この後、溶血性貧血関連のブログ記事をシリーズで、発信してまいりたいと思います。
【溶血性貧血】
1)赤血球寿命
2)溶血性貧血の診断基準(厚生労働省研究班)
3)溶血性貧血の病型分類
4)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の診断
5)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の診断
6)自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の治療
7)発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)の治療
8)溶血性貧血の治療(海外との比較)
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